研究最前線

フグ毒「テトロドトキシン」を合成

ノーベル賞受賞者もあきらめた難物
顔写真 西川 俊夫
(にしかわ としお)
(名古屋大学大学院生命農学研究科 助手)
戦略的創造研究推進事業(さきがけタイプ)研究領域「合成と制御」研究代表者
“フグは食いたし命は惜しい”のフグ毒を名古屋大学大学院生命農学研究科の西川俊夫研究者らが新しい方法で合成することに成功しました。フグ毒の正体は「テトロドトキシン」といい、天然物の中では最も合成しにくい部類に入る難物中の難物です。フグ毒の研究は日本が世界をリードしていますが、これまでの合成例は別の方法による成功が僅か1例あるだけです。謎が多いフグ毒の研究に朗報です。
ねらいと背景
最も合成が難しい化合物の一つ
 フグ毒の毒性は、青酸カリの1000倍以上と猛烈に強く、僅か2mg程度の摂取で人間(成人)は絶命するとされています。にもかかわらず、日本人はフグ料理が好きです。そのためか研究も90年以上前の1909年に日本人の手で初めてフグ毒が抽出され、1964年にはフグ毒が図1のような化学構造をしていることを明らかにするなど日本が世界をリードする形で進んできました。
 しかし、フグ毒の合成は、失敗の連続で遅々として進みませんでした。ノーベル化学賞受賞者で天然物合成の世界的権威として知られる米国ハーバード大学のウッドワード教授(故人)がフグ毒合成にチャレンジしてギブアップした話は有名です。東京大学薬学部の福山透教授は「最も合成が難しい化合物の一つだ」と語っています。
 1960年代から多くの研究者がフグ毒の合成に挑戦していますが、1972年に岸義人・現ハーバード大学教授が合成に成功したのが世界でも唯一の成功例でした。
 西川研究者の成果は、それに次ぐ30年ぶり2度目の成功ですが、後述するように岸教授とは全く違う合成法です。西川研究者は「ここにくるまで10年余りかかりました」と振り返っています。
図1 フグ毒(テトロドトキシン)の化学構造式
図1

図2 光学異性体の一例
左手と右手のように左右の構造が逆になっています。
左も右もアミノ酸の一種「アラニン」です

図2

内容と特徴
フグ毒だけを選択的に合成
 化合物の中には組成(化学組成)は同じなのに、その姿(立体構造)を見ると人間の左手と右手のように左右が逆になっているものがあります。これを「光学異性体」と言います。図2はその一例で、生物はこの内の片方だけを合成しているのですが、人間のあみ出した合成法ではそうはいかず、両方が必ず50対50ずつ、つまり半々ずつ混じったものが出来てしまいます。
 フグ毒の唯一の合成例である岸教授の成果も、フグが体内に持っているフグ毒と、そうではないものとが半分ずつ混じったものでした。
 これに対し西川研究者の方法は、混合物ではないフグが持っているフグ毒だけを選択的に合成するというものです(図3)。
 このようなどちらか一方だけを選択的に合成することを「不斉合成」と言い、最初に実用的な選択的合成に成功したのは日本の野依良治博士です。野依博士は、この業績でノーベル化学賞を受賞し、今では不斉合成はメントールやビタミンE、医薬品などの合成に広く利用されています。
 西川研究者のフグ毒合成法は、当初は70回も化学反応を繰り返すという気の遠くなるような方法でしたが、現在ではこれを38回(38工程)にまで短縮、岸教授と同程度の工程数になっています。収率は、70工程の段階で1.2%程度でしたが、工程数が大幅に短縮されたことにより、その収率をかなり上回るものと期待されます。
図3合成したフグ毒
図3

展望
フグ毒の食物連鎖解明に道
 フグ毒については、まだまだ不明な点がたくさんあります。最も基本的なフグ毒はどのようにしてフグの体内に貯まるのか、さえはっきりしていません。フグ毒をつくっているのはフグではなくバクテリアで、それが食物連鎖によってフグの卵巣などに蓄積されているのだとする説が定説化されていますが、実証はされていません。魚はたくさんいるのに何故フグだけがフグ毒を持っているのかも不思議です。
 こうした食物連鎖の追跡実験(トレーサー実験)を可能にすることがまず期待されます。それは追跡の際の目印(標識)となる元素を人為的に組み込んだフグ毒が容易につくれるからです。西川研究者は「標識として放射能のない窒素15(15N)を導入することを考えています」と言っています。
 毒をもって毒を制すで、海外では「コノトキシン」という貝が持っている猛毒から新薬が開発されています。モルヒネなどが効かないほどの激痛に効く鎮痛剤ができており、米国ではすでにがん治療に使われ始めていると言われます。フグ毒でもかつて鎮痛剤をつくる研究が行われたことがあり、新合成法の開発でこうした研究が再燃することも考えられます。
研究者のコメント
「有機合成は、一種のモノ作りです。これだけ化学合成反応の研究は進んでいるのに予想しなかったことに何度も遭遇しました。そうした予想しなかった反応を上手く使って合成することがこの種の合成が難しい化合物をつくるのには重要なんだということを痛切に感じました。予想しなかった発見を見過ごしていたらと思うと背筋が寒くなります。さらに工程を縮めて30工程位にまでもっていきたいと考えています」
西川研究者ホームページ:http://www.gousei.jst.go.jp/research/rs2/nishikawa.htm

→戻る