| 哺乳類の個体発生・世代交代に重要なゲノム機能として、体細胞系列および生殖細胞系列におけるエピジェネティクな遺伝子発現調節機構の代表である体細胞クローンマウスの個体発生およびゲノムインプリンティング現象を対象として研究を進め、これらの分子機構、個体発生や種々の遺伝子疾患への関連性を解析した。 |
| 石野研究グループのテーマは、ゲノムのインプリンティングに関する様々な現象を分子レベルで解明することを目的とする。ゲノムのインプリンティングは、父親又は母親由来のある特定遺伝子がその子供において発現の機構に差があるという、古くから知られている現象であるが、どうして同じDNAに、それが父親若しくは母親由来によって遺伝子の発現の差を生ずるかというインプリンティング形成のメカニズムは解明されていない。石野グループは、この極めてチャレンジングな問題に取り組み、現在までに幾つかの興味ある知見を得ている。 |
| 石野グループのインプリンティングの分子機構解明へのストラテジーは極めてオーソドックスなものであって、大きく分けて４つの研究の方向にまとめられる。
まず第１は、ヒトおよびマウスにおける新規インプリンティング遺伝子、ゲノムインプリンティング領域の解析、第2にヒトおよびマウスにおける新規インプリンティング遺伝子の機能解析、第3にゲノムインプリンティング分子機構、ゲノムインプリンティング成立機構、その進化上の意味、そして第4にマウス体細胞クローンにおけるインプリンティング遺伝子の発現と制御の解析である。 |
| まず第１のプロジェクトにおいて、石野グループは従来同定した15のインプリンティング遺伝子に加えて新たに20の候補遺伝子を発見、それらの解析を進め、それらの細胞を染色体上にマップした。特に、そのうちの一つの新規インプリンティング遺伝子は、レトロトランスポゾン由来の遺伝子であり、このことはインプリンティングの進化上の由来から見て興味ある知見である。 |
| また、インプリンティング遺伝子のひとつであるPEG3は、胎児期の成長及び母親の保育行動に重要であることを既に明らかにしたが、興味あることにヒトでは、このPEG3を含む領域の欠失が脳腫瘍を引き起こす可能性を強く示唆する結果が得られた。また、Meg1 / Grb10遺伝子は、同定したマウス染色体に11番目近位部に位置する母親性発現インプリンティング遺伝子である。この遺伝子は、高発現トランスジェニックマウスにおいて高インスリン血症、2型糖尿病の発症が見られたので、ヒトの糖尿病発症モデルとして重要だと考えられる。 |
| ゲノムインプリンティング成立の機構に関しては、レトロトランスポゾンの関与の可能性などの研究を進めている。これと関連して、生殖系列の細胞からマウスクローンを作製することにより、ゲノムインプリンティングの消去、再成立する過程の解析が出来る系が確立され、クローン胚において ゲノムインプリンティングの消去の過程を解析することが可能になった。これによると、ゲノムインプリンティングの記憶は生殖細胞系列のはじめの時期に段階的に消去され、精子卵子の成熟過程に再成立することが明らかになった。石野グループは、この消去、再成立に関する因子の同定も試みている。 |
| 石野グループは、ここ数年急速に進歩している体細胞クローンを使い、ゲノムインプリンティングと体細胞クローンの持つ特徴的な問題、すなわち高い致死率、出生前後の異常などとの関係を追及した。その結果、これらのクローン作製時における異常がゲノムインプリンティングを含むエピジェネチックな現象による影響が示唆され、またそれに関与する遺伝子の同定を目的として様々なインプリンティング遺伝子の発現をDNAアレイなど新しい分子学的手法によって解析した。
このような石野グループの研究成果として、まずインプリンティングに関係する遺伝子の収集、同定を体系的に進めたこと、同定されたインプリンティング領域の解析から色々な病態との関係を調べたこと、トランスポゾンとインプリンティング成立への関与を追及したこと、体細胞クローンのインプリンティングの乱れと体細胞クローンの病態との関連、さらにゲノムインプリンティング解析の為の実験系を確立させたことなどが挙げられる。 |
| 今後の研究課題としては、ゲノムインプリンティングの消去と再生に関わる分子の同定、ゲノムインプリンティングと哺乳類との進化における役割、また既にその異常が示唆されたような母性保育行動異常、脳腫瘍、糖尿病などとの病態との関係を明らかにすることなどである。また、これらを基に、より応用的な面としてクローン技術による生殖医療との関係についての貢献も期待される。 |
| 石野グループの「哺乳類特異的ゲノム機能」のタイトルの下になされた研究の評価は、委員の間でやや分かれた。委員の評価に共通するのは、タイトルの大きさに比べて個々の研究のテーマがかなり分散していること、当初の目的であるゲノムインプリンティングの分子メカニズムの追求を明らかにするということからやや逸脱しているのではないかなどが挙げられた。また、特にまとまった研究成果は今までのところ少なく、多くの研究成果は興味あるがsuggestiveであることも指摘されたことである。これらのやや厳しいコメントに対して、一部の評価委員は、石野研究グループのインプリンティング遺伝子と糖尿病など病態関連遺伝子との関係を明白にした仕事に対して大きな評価を与えた。また、石野代表の必ずしも良くない研究環境を考慮すると、今までの成果は相当なものであると評価する意見であった。結論として、石野グループはその研究テーマが一見分散しているように見えるが、多くの方面からゲノムインプリンティングという生物学的に極めて重要で且つ難しいテーマに積極的に取り組んでいる姿勢に評価が与えられた。達成度、科学的インパクトは当初の目的よりやや低いとは言え、研究に取り組む積極性からして今後の成果が期待できるという意見が多数を占めた。
今後は、これらの意見をもとにいくつかのテーマに集中的に研究を実施することにより、本プロジェクト終了までに確実な成果を期待するものである。また、論文において投稿中のものが多いが、これらを確実に受理されるための努力も必要と思われる。 |