研究課題別中間評価結果

1.研究課題名
免疫系のフレームワーク決定及び免疫制御の分子機構
2.研究代表者名
笹月 健彦 (九州大学生体防御医学研究所 教授)
3.研究概要
 主要組織適合抗原(MHC)は、自己抗原あるいは外来抗原由来の抗原ペプチドと結合して細胞表面に発現し、その複合体をT細胞受容体(TCR)が認識することで、胸腺及び末梢におけるT細胞の多様な運命が決定される。本研究では、このTCR・MHC・ペプチド相互作用を中心に、T細胞レパートリー決定、すなわち免疫系フレームワークの決定機構、及び免疫制御機構を分子レベルで解明する。その理解に立脚して抗原特異的免疫制御法を確立し、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、GvH病、癌等、難治性疾患治療法開発への道を拓くことを目的としている。これまでに、種々の遺伝子改変マウスを樹立し、胸腺において"自己"と"非自己"がいかにして識別され、その破綻がいかにして自己免疫に向うかに関して、新しい知見を得た。また、MHC結合ペプチドライブラリー、マルチバレント可溶性MHC及びマルチバレント可溶性TCRの開発を行い、未知抗原ペプチドの同定や抗原特異性免疫制御法の確立に向けた研究成果を修めると共に、免疫系における細胞骨格の再構築に係わる新規遺伝子を単離し、それが細胞の運動性を制御することで免疫系の構築に重要な役割を演ずることを明らかにした。
4.中間評価結果
4−1.研究の進捗状況と今後の見込み
 単一MHCクラスU/ペプチド複合体を発現したトランスジェニック−ノックアウトマウスを駆使して、T細胞レパートリー形成におけるTCR−MHC/ペプチド複合体相互作用を解析し、当初の計画に準じて着実に進捗、展開している。また、免疫系の細胞骨格制御に関わる新規遺伝子を単離し、ノックアウトマウスを作成して解析するなど、新しいアイディアでの研究の展開も見られる。現在まで独自の成果が挙がっているので、今後も同様な発展が期待できる。単独のチームで研究を進めているので、研究体制やリーダーシップには問題がないが、成果の割には論文の数が少なく、発表を遅滞なく行うことが望まれる。
4−2.研究成果の現状と今後の見込み
 T細胞レパートリー形成、自己免疫疾患発症、末梢での抗原提示に関して、新しいコンセプトを与える成果を挙げ、Journal of Experimental Medicine、Journal of Clinical Investigation、Journal of Immunology等に論文が掲載されている。高親和性可溶性TCRの樹立などで、国内2件、外国1件の特許出願がされている。また、細胞内シグナル伝達における細胞骨格系の関与は、最近の話題と関連しており、その分野へのインパクトが予想され、今後への期待は大きい。最終的には、免疫の特徴である「特異性」、「認識」と「記憶」のメカニズムが新しい視点から説明され、自己免疫疾患の治療などへつながることが期待される。
4−3.総合的評価
 基礎的な自己反応性T細胞除去のメカニズムに加えて、リンパ球におけるアクチン調節などの新展開も見られる。実質的に単一のグループが、ユニーク且つ広範な成果を挙げているのは、研究目的が明瞭で、それに相応な実験系を構築し、着実に研究を進展させていることを反映しており、高く評価できる。成果の割には発表論文が少ないので、国際的なインパクトを与えるためにも、国際誌への発表を積極的に行うことを希望する。

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