研究課題別中間評価結果

１．研究課題名

老化脳における神経の可塑性制御の分子基盤

２．研究代表者名

森　望　（国立長寿医療研究センター　部長）

３．研究概要

　本研究では、神経細胞の可塑性の分子機構、加齢変動の原因を探る目的で、神経細胞の可塑性因子（SCG10遺伝子群）とその発現を制御するシグナル伝達物質（Sck/ShcB及びN-Shc/ShcC）、転写制御因子（NRSF）の神経特異性に注目して、その実体と機能の一部を明らかにしてきた。今後は、それぞれの機能についてさらに検討を加えるとともに、加齢変動を追究し、それらの連携によって形成される神経可塑性の老化にともなう減退のメカニズムを解明し、脳における可塑性制御の観点から老化脳の保護の可能性を探る。

４．中間評価結果

４−１．研究の進捗状況と今後の見込み

　突起伸展の制御因子nGAPs、転写抑制因子NRSF/REST、神経特異的なシグナル伝達分子N-Schに関する研究等を総合して、神経細胞に特徴的なシグナリング、遺伝子発現、そして可塑性制御の分子機構を明らかにし、老化脳における不可逆的退行変化を解明することが本研究の当初の計画であり、それにそってかなりの進展を見ている。神経細胞の可塑性因子（SCG10遺伝子群）の新しい神経特異的ホモログRB3、SCLIP、その発現を制御するシグナル伝達物質N-Shc/ShcC、及びその関連分子Sck/ShcB、また転写制御因子（NRSF）の実体と機能を解明してきた。SCG10を中心とするnGAPsについて、微小管を制御する機構がわかってきた。これらの研究は初期計画から一貫しており、方針の変更はない。
　老化脳に関する系統的な研究は世界的にも未開拓な分野である。一方、寿命制御遺伝子研究は酵母、線虫、マウスなどで行われているが、そこで同定された因子は本研究で扱われている核内転写因子やシグナル伝達分子との関連が示唆され、本研究がこの研究分野で主要な位置を占めていると考えられる。老化による神経可塑性の減退の方向性は適切であると思われるが、その他の老化遺伝子や脳のエネルギー代謝など他の研究グループとの関連も考慮する必要はないだろうか。老化脳の形態的変化、機能低下に直接結びつく成果を今後期待したい。

４−２．研究成果の現状と今後の見込み

　サイレンサーによる転写抑制の機構、神経特異的なアダプター分子N-Shcが脳に特異的に発現し機能していること、nGAPsの微小管崩壊制御機構等々、神経可塑性に関わる分子の一部が解明されている。各種因子の機能が神経の生存維持に必須であることは明らかになった。今後、「脳を守る」という観点から、神経可塑性の老化による減退の機構の解明により老化脳の分子機構が明らかになり、その成果が予防、治療などに結びつけばインパクトは大きい。

４−３．総合的評価

　胎生期から成長する過程は比較的研究しやすいが、老化脳の退行的な変化は関連因子が多岐にわたり複雑に関連してくるので、非常に困難であることは想像に難くない。本研究では、老化に伴う神経細胞の変化として、可塑性減退の分子機構を解明しようとしている。現在迄の研究により、発達期の脳の可塑性についてはかなり解明されてきた。しかし、その延長線上に老化脳の実態が見えてくるだろうか。可塑性の減退のメカニズムの解明に、まず発達期の可塑性を解明することの重要性は理解できるが、老化脳の可塑性に関与する各因子の加齢における変化の実態を知る事も重要である。老化脳における可塑性関連各因子の実態をまず明らかにし、発達期での差異が如何なるメカニズムによるかが解ると、「脳を守る」観点から進歩がもたらされるであろう。