研究課題別中間評価結果

１．研究課題名

脊髄性筋萎縮症発症メカニズムの解析

２．研究代表者名

辻本　賀英　（大阪大学大学院医学系研究科　教授）

３．研究概要

　研究代表者等は、遺伝性の運動神経変性疾患の一つである脊髄性筋萎縮症（SMA）の疾患原因遺伝子産物Smnが、神経細胞死を防ぐBcl-2たんぱくに結合し、その活性を促進する機能を有することを示してきた。本研究ではSMA発症メカニズムを解明するため、Bcl-2の持つ細胞死抑制機能の生化学的基盤の解明と、Smnによるその機能増強の分子メカニズムの解明を目指して研究を展開してきた。
　その結果、Bcl-2ファミリーの機能ターゲットがミトコンドリア膜上のチャネルVDACであることを示し、細胞の生死決定機構の分子構造を明らかにすると同時に、Smn・Bcl-2の結合に必須の領域を決定し、Smn機能解明の基礎を作った。

４．中間評価結果

４−１．研究の進捗状況と今後の見込み

　当初の計画に沿って着実に研究は進められている。SmnがBcl-2と結合する必須部位BH4を特定しており、Smnの立体構造を解明する等、Bcl-2ファミリー蛋白の機能解明とSmnがBcl-2機能を増強する分子機構の解明に進展がみられている。本来の計画以外にも、例えばBcl-2ファミリー蛋白がミトコンドリア膜VDACを通過するシトクロムCの遊離を調節することによってアポトーシスを制御していることの発見、クロマチン凝集反応を担う新規因子Acinusの発見等、国際的に第一級の成果を挙げている。これらの成果は一流国際誌に発表され反響を呼んでいる。
　国際的にアポトーシスの研究は最も多く競争の激しい分野であるが、研究代表者の成果は独創的であり、高いレベルにある。チーム編成は、研究代表者の属する単一講座内の小数精鋭による集中した研究となっている点では際だっている。密度の高い効率的な研究が出来るのも、このチームのレベルの高さによるものと見られる。今後Smnの機能解析を更に進め、SMAの発症機構に直接結びつく研究、更に治療法の開発につなげることが期待される。そのためには、臨床研究者との共同研究が必要になるであろう。

４−２．研究成果の現状と今後の見込み

　Bcl-2ファミリー蛋白が直接VDACの機能を制御すること、BH4ドメインが最小機能ユニットであること、Bcl-2機能を制御する新規小胞体膜蛋白（RTNxs）の同定、クロマチン凝集反応を担う新規因子（Acinus）の同定等、重要な成果を挙げている。既に21編の論文を発表し、そのうち3編はNatureであることは特筆されるべきことである。アポトーシスの分子機構の解明から、SMAの原因遺伝子Smnの機能解析、更に発症メカニズムに進んでいる。Bcl-2ファミリーのアポトーシス制御機構の解明は、神経変性疾患の治療の手がかりとなるであろう。

４−３．総合的評価

　優れた研究である。アポトーシス機構の解明を基礎としてSmnの機能解析、更にSMA の分子機構の解明につながる事を期待したい。特に、Smnの遺伝子異常が何故運動ニューロンに特異的に出現するかが解明されれば、治療への手がかりが与えられるであろう。この研究は多くの神経細胞のアポトーシスに深く関係しているので、広い領域にも好影響を与えるものと期待できる。研究代表者は基礎系の研究者であるが、今後疾患の解明のために臨床系の研究者との研究協力を希望する。