研究課題別中間評価結果

１．研究課題名

シナプス可塑性の分子機構と脳の制御機能

２．研究代表者名

小澤　瀞司　（群馬大学医学部　教授）

３．研究概要

　本研究の目的は、中枢神経系のニューロン、グリアに広範に存在する多種類のグルタミン酸受容体（GluR）が、可塑性変化を中心とする中枢シナプスの機能発現、神経回路網での情報処理、個体レベルでの行動制御など脳機能全般に果たす役割を明らかにすることである。ウイルスベクターによる外来遺伝子（GluRサブユニット及びその変異体）のニューロン、グリアへの効率的な導入、小脳シナプスの可塑性変化の解析のための眼球運動計測システムの確立、イオンチャネル型及び代謝調節型GluRの機能、の３方向から多角的にGluRの可塑性変化を追求している。特にグリア及びグリオーマの研究、LTD及びGABA性シナプスの研究などでめざましい成果がみられた。

４．中間評価結果

４−１．研究の進捗状況と今後の見込み

　ベルクマングリアにおけるAMPA受容体、及びCa2+ 流入の生理的意義が解明された。アデノウイルスがグリアに取り込まれることを利用して受容体遺伝子のグリアへの効果を調べて、興味深い結果を得ている。シンドビスウイルスによるニューロンへの取込みの試みなど、臨機応変の研究計画の変更が効を奏している。悪性脳腫瘍の治療に貢献しうる知見も得られた。小脳シナプス研究グループでは、光学的測定法を用いる研究も始まった。
　カイニン酸受容体の機能解析、mGluRの機能解析、グリア細胞におけるGluR機能の解明など、GluR機能の研究からシナプス可塑性の分子機構の研究へと展開を見せた。高い実験手技が評価される。
　シナプス機構を分子・細胞・組織・個体レベルで多角的・総合的に研究し、各レベルの研究を有機的に統合することに成功しつつある。優れた研究グループによって、GluR機能の分子生物学的、生理学的研究を軸として、中枢シナプス可塑性の研究を集中的に進める体制が出来ている。各グループがそれぞれ特長があり優れている。総合力で大きい発見に至るか、またどのグループがbreakthroughを出すかが期待される。

４−２．研究成果の現状と今後の見込み

　現在までの研究成果は以下の通りである。１）ウイルスベクターを用いて、種々のGluRサブユニット及びその変異体を新規に効率よくニューロン、グリアに発現させ、受容体及びシナプス伝達の機能的特性を人工的に変化させ得ることを明らかにした。２）小脳シナプスの可塑性変化の発現機構を解明するとともに、最も顕著な可塑性変化である長期抑圧の個体レベルでの役割を解析するために、マウスを対象とする眼球運動計測システムを確立し、野生型マウスにおける基礎データを取得した。３）いくつかのイオンチャネル型及び代謝調節型GluRの基礎的特性、機能的及び病態生理学的意義を明らかにした。
　各研究グループとも十分な研究成果を挙げており、グループの組み方が優れているので、全体の成果も大きい。各グループの優れた実験技術によって質の高い成果があげられている。
　シナプス可塑性の分子機構は脳老化などに重要な関連がある。シンドビスウイルスの改良型ベクターでapoptosisの傾向をおさえ、10日位続いて変化を追えるようになったので、学習との関係がさらに明らかになるものと期待する。小脳のシナプスの可塑性について新しい進展も期待できる。また、海馬への遺伝子導入も成功の可能性が出て来た。グリアへの遺伝子導入は脳腫瘍の治療への応用につながる。

４−３．総合的評価

　各グループ共に、新しい方法の確立で研究が進展している。研究目的が明確に設定されており、実力のある研究グループにより真面目な研究の進め方が高く評価される。アデノウイルスによる遺伝子導入で思いがけない困難に遭遇したが、よくそれを克服して実験を軌道に乗せた。研究代表者のリーダーシップによって、全グループが単なる個別的研究の集まりでなくて、互いに連携して大きい業績を出せることが期待される。