研究課題別中間評価結果

 
1. 研究課題名
神経結合の形成、維持、再編成を制御する分子機構の解明
2. 研究代表者
藤澤 肇 (名古屋大学 大学院理学研究科 教授)
3. 研究の概要
 脳機能の発現機構を理解するためには、神経結合の形成とその維持、精密化、強化、再編成を制御する分子機構の解明が重要である。このような観点に立ち、生化学、分子生物学、遺伝子工学、発生工学の手段を駆使して神経軸索のガイダンスや神経結合の形成に関与する新たな分子を発見し、これら分子の機能を明らかにした。
4. 中間評価結果
4−1. 研究の進捗状況と今後の見込み
 神経軸索の伸長を制御するセマフォリンファミリーとそのレセプターであるニューロピリン1(Nrp1)による末梢神経と交感神経節細胞の回路形成の制御の研究が進み、 新しい機能分子であるプレキシンファミリーを発見した。また新規の Fyn 結合分子 カドヘリン( CNR)ファミリーを発見し機能解析を行った。さらに、 ニューロピリンの細胞接着など多機能リセプターとしての役割も分った。
 Nrp1 がセマフォリン3A の受容体として働き、これらが軸索伸長および交感神経細胞の移動を抑制的に制御していること、Nrp1が細胞接着分子で、胚の血管形成の制御に不可欠であること、Nrp1 が VEGF の補助レセプターであり、血管形成の異常を起こすこと、プレキシンが Nrp1 とヘテロダイマーを作り、セマフォリン3A のシグナルを細胞内に伝えること、など重要な発見をした。さらに、Fyn 結合タンパク CNR の機能解析が進み、リーリン受容体として大脳皮質形成への関与が考えられるなど新しい展開が出て来た。
 セマフォリン、ニューロピリン、プレキシンは本研究代表者が発見したもので、その機能解析についても世界をリードしている。また新規 Fyn 結合分子 CNR の分離と機能解析も重要である。競争の激しい分野だか、自分たちの物を持った研究としての評価が高く、国際競争の中で優位を保っている。 Nrp1 が補助レセプターとして働くVEGF と血管形成異常が明らかになり、研究領域が大きく広がった。極めて独創性の高い研究である。
 代表者によるセマフォリン、ニューロピリン、プレキシンの研究と共同研究者による Fyn 欠損マウスおよび嗅覚神経経路の研究が神経結合の形成維持という観点でよくまとまっている。各グループが協調しながらも、かなりの自由度をもって研究を進めているように見えるのは基礎的な研究分野での共同研究の望ましい型である。マウス遺伝子工学グループとの共同が優れた成果を出している。
 手持ちのストラテジーを用いて神経回路形成制御の実体に迫る計画は妥当であろう。発見した新規機能分子をノックアウトしたマウスでの研究が進展すれば、それらの分子の脳内での機能が明らかになってくることが期待される。ニューロピリン、プレキシンの発見が独創的であり、さらにノックアウトマウスでの研究が激しい国際競争の中でも先を行っている。ニューロピリン、プレキシンの研究を完成するとともに、防禦にまわらないよう、次の展開を考えてほしい。Fyn 欠損マウスとCNR の研究で大脳皮質形成の過程に焦点を当て、行動解析による機能解析も有力な方法である。また嗅球 Lot 細胞の道標細胞としての機能の解析も面白い。
4−2. 研究成果の現状と今後の見込み
 セマフォリン、ニューロピリン系についてはほぼ目処がついており、プレキシンの神経細胞特異性が意味をもつであろう。また、 CNR の展開は大きく期待される。発見した新規分子に関する論文が着実に公刊されている。第一流国際誌に連続して発表しているので、申し分ない。セマフォリン、ニューロピリン系は主に末梢神経の回路形成に関与するだけなので、中枢神経系の回路形成についてチロシンキナーゼレセプターの CNR の作用や道標細胞の研究をもっと進める必要がある。
 研究代表者が先鞭をつけたニューロピリンと細胞移動の制御やプレキシンに関する研究が世界的な広がりを見せてきた。神経回路網形成の分子機構は、「脳を知る」中でも重要な課題である。科学的・技術的インパクトは高い。
 セマフォリン、ニューロピリン、プレキシンによる神経回路形成制御は複雑なもののようだが、このグループは要所をきっちり押えて着実に知見を進めている。CNR は皮質形成の分野でも大きな展開を見せ始めた。時期を限定した遺伝子改変マウスでの機能解析の成果に期待する。さらに中枢神経回路形成の分子機構への展開を期待する。次への展開を考えてほしい、たとえば関連疾患、合成リガンドの薬物としての応用などいろいろ考えられる。
4−3. 総合的評価
 比較的少人数で、競争の激しい分野で着実に研究を進めておられることを高く評価する。目標を絞って研究を進めてほしい。臨床的な応用は気が付いた臨床家にまかせれば良い。日本の貧しい研究体制ではそれ以外にトップを走る道はない。折角自分の物をもっているのだから。新規分子の機能解析、とりわけ電気生理学的解析と行動解析は今後の問題である。発見した新規分子の脳における機能が解明されることが期待される。焦点を絞った研究を遂行して着実な成果を挙げている、近年この分野になだれ込む勢いの諸外国研究者との競争にいかにうち勝っていくかが課題であろう。セマフォリンシグナルが神経回路形成の主要な機構であると考えられるので、新しい分野の展開を期待する。さらにセマフォリンシグナルが血管の発生に必要であることがわかったので、癌の転移にも関連する可能性があり、広い医学的展開も予測できよう。神経回路形成に重要な一連の分子を発見しその機能を自ら解析した研究は独創的で優れている。

戻る