研究課題別中間評価結果

１．研究課題名

自己免疫制御の分子基盤

２．研究代表者名

谷口 克 （千葉大学大学院医学研究科 教授）

３．研究概要

　免疫制御を専門とする全く新しい免疫細胞系列として登場してきたVα14NKT細胞の分化機構、機能発現のメカニズムとその分子の同定、Vα14TCRのリガンドの同定を行うことによって、免疫制御システムの分子メカニズムを明らかにし、自己免疫病治療法の開発を行う。具体的には、(1)Vα14NKT細胞受容体リガンドが糖脂質であるα-GalCerであること。(2)Vα14NKT細胞受容体はNKT細胞だけに発現する受容体でNKT細胞の分化に必須であること。(3)GMCSF受容体からのシグナルにとって、遺伝子再構成を起し、Vα14受容体を発現するVα14NKT細胞前駆細胞を発見した。(4)マウスの流産、IgE抗体産生の抑制、自己免疫病発症阻止、がん転移阻止する機能があることを発見した。

４．中間評価結果

４−１．研究の進捗状況と今後の見込み

　NKT細胞前駆細胞の同定、NKT細胞だけを欠損したマウス及びNKT細胞しか存在しないマウスを作出し、NKT細胞の機能解析を可能にした。またNKT細胞の唯一の抗原受容体のリガンドを同定し、このリガンドの作用で、抗癌、流産誘起、アレルギー制御、自己免疫制御におけるこの細胞の役割を明らかにするなど当初計画以上の進捗状況であり、望ましい展開である。可溶性受容体分子の作出による立体構造の解析、GFP遺伝子発現によるNKT細胞分化の検討など、今後の新たな展開が期待できる。サブタイプが存在しない只一種の受容体がアゴニストの相違だけで全く異なる細胞応答を惹起することは、現在の受容体に関する常識では考え難いので、生理的なアゴニストの探索を続けて欲しい。

４−２．研究成果の現状と今後の見込み

　NKT細胞の受容体構造とその特異的リガンドの発見によって、基礎研究から臨床応用まで幅広く、糖脂質を抗原とする自然免疫系を明らかにしてきている。その研究成果は、Science、Immunity、Journal of Experimental Medicine等インパクトファクターの高い雑誌に発表されており、国際的にも十分な成果が出ていると云える。今後見込まれる成果として、NKT細胞受容体の結晶化構造解析、NKT細胞特異的遺伝子の発見と機能、NKT細胞分化のメカニズムの解明が期待できる。NKT細胞のリガンドであるα-GalCer糖脂質の発見により、このリガンドを用いた臨床応用が見込まれているが、しかし臨床へのアプローチはモデル段階でやや甘いところがあり、今後の課題であろう。

４−３．総合的評価

　本プロジェクトはスタート時から考えると、NKTに関して発生・分化から機能まで新規な知見を数多く見出し、成果を挙げていて国際的評価も高く、今後の発展も期待できる。また、疾病との関連においても追求し成果を挙げていることは有為である。