研究課題別中間評価結果

１．研究課題名

サイトカイン機能不全の分子機構と遺伝子治療

２．研究代表者名

菅村 和夫　（東北大学大学院医学研究科 教授）

３．研究概要

　サイトカインは細胞の生存、増殖、分化、機能発現の制御を行い、造血、免疫、神経などの生体高次機能の発現に重要な役割を担う生理活性蛋白質である。本研究では、サイトカイン機能発現制御に関わる様々な細胞内シグナル分子を同定し、サイトカイン機能不全を伴うヒト免疫疾患の原因を究明し、これら原因遺伝子をもとに免疫不全症の遺伝子治療法を開発する。具体的には、血球系細胞、特にリンパ球の発生・分化・増殖に関わるサイトカイン受容体を介する細胞内シグナル伝達機構を解析し、これらシグナル伝達に関わる分子の機能障害に伴う免疫不全症の同定を試みた。さらに、原因遺伝子が同定された免疫不全症に対する遺伝子治療法の開発を試みている。

４．中間評価結果

４−１．研究の進捗状況と今後の見込み

　本研究の第一の目的であるサイトカイン受容体を介するシグナル伝達機構に関する研究では、gc鎖/Jak3の下流のシグナル伝達に関与する複数の新規分子を同定単離し、それらの機能的役割を明らかにした他、IL-3やエリスロポエチンで誘導されるRasシグナルがRaf/MAPキナーゼ経路やPI3キナーゼ経路を介してアポトーシス抑制に作用することを明らかにするなど、順調に進捗していると云える。しかし、遺伝子治療に関してはベクター開発に留まっていて、手掛かりは得られていない。

４−２．研究成果の現状と今後の見込み

　新規細胞内シグナル分子、STAMs、AMSH、Grf40の同定単離と機能の解明やOX40Lのノックアウトマウスは樹状細胞の抗原提示機能が障害され、免疫不全を呈することなど、Journal of Biological ChemistryやJournal of Experimental Medicineなどへ掲載されていて、成果が挙がっていると言えるが、成果の科学的・技術的インパクトと云えるものは特にない。新しいアプローチは見えていないが、新規分子の更なる探索と遺伝子欠損動物の作製による機能解析により細胞内シグナル伝達の研究は進行することが見込まれるが、免疫不全病因遺伝子の探索とその遺伝子治療まで繋がるかは、今後の努力にかかっている。新規シグナル分子に関しては特許出願された。

４−３．総合的評価

　複数の重要なシグナル分子を同定単離し、それらの欠損マウスを解析して生理的役割まで手掛けたことは評価できる。しかし、本研究課題の最終目標がヒトの遺伝子治療にあるならば、マウスの解析を基にヒト免疫不全症の原因遺伝子の同定と遺伝子治療のベクターの開発が急がれる。