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主な研究成果

関節リウマチの発症の鍵となるT細胞を発見　(2013.12.23)

　関節リウマチは、自己の免疫系が自分自身の細胞を攻撃することによって起きる自己免疫疾患の中でも発症頻度が高く、関節の炎症と骨の破壊が主な症状です。このような自己免疫疾患は、免疫の司令塔であるT細胞のうち、自己に対する免疫応答を抑制するT細胞と促進するT細胞のバランスが破綻すると発症すると考えられていますが、マウスを使った実験により自己免疫疾患の発症の鍵となるT細胞（exFoxp3Th17細胞）を新たに発見し、この細胞が免疫を抑制するT細胞からの分化転換により発生することを見いだしました。関節リウマチモデルマウスへの細胞移入実験やトランスクリプトーム解析などの手法により、今回発見した新たなT細胞はこれまで知られていたT細胞よりも関節の炎症や骨破壊を強力に引き起こすとともに、他に類を見ない遺伝子群を発現することを明らかにしました。
　本研究により新たに発見されたT細胞は、関節リウマチだけでなく多発性硬化症や全身性エリテマトーデスなどのさまざまな自己免疫疾患の治療標的となる可能性を持っており、新しい治療薬や診断マーカーの確立に繋がることが期待されます。
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骨吸収と骨形成を同時に制御するセマフォリン3A　(2012.4.19)

これまで神経細胞が回路を作る過程や、免疫細胞であるＴ細胞の抑制などに関わることで知られていたSema3Aが、骨芽細胞から産生され、骨芽細胞自身と破骨細胞の両者に働きかけることにより、骨吸収の抑制と骨形成の促進という２つの作用を持つことをマウスにおいて明らかにしました（Nature, 485(7396), 69-74 (2012)）。骨吸収の抑制と骨形成の促進とを同時に行うたんぱく質はこれまで見つかっておらず、壊れた骨をバランスよく回復させる手段はこれまでありませんでした。この発見により、骨粗しょう症や骨折、関節リウマチなどの新しい治療法の開発につながることが期待されます。また、老化して骨量が低下傾向にあるマウスでは、血中のSema3Aたんぱく質量が低下していることも観察でき、疾患診断バイオマーカーとしても利用できる可能性も示すことができました。
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破骨細胞はセマフォリン4Dを介して骨の形成を抑制する　(2011.10.24)

　骨組織を構成する細胞の網羅的遺伝子発現を基にしたスクリーニングにより、破骨細胞が神経軸索誘導因子の一つであるSema4Dを大量に産生することを見出し、Sema4Dは骨芽細胞に作用して骨形成を強力に抑制することを明らかにしました。 またSema4D特異的な抗体を用いSema4Dの機能を抑制することによって、骨粗鬆症マウスにおける骨量低下を効果的に予防・治療することに成功しました（Nat. Med., 17 (11), 1473−1480, (2011)）。 Sema4Dは免疫系や神経系において重要な役割を持つ因子であることから、Sema4Dは骨構成細胞間に働くだけでなく、骨折時の神経動員や骨髄での免疫系細胞の維持を司るオステオカインとして働いている可能性が示唆されました。
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骨を作りかえる指令細胞の発見　(2011.9.12)

これまで単離培養系が確立されていなかった骨細胞を骨組織から単離することに成功し、骨細胞が破骨細胞分化促進因子RANKLを強力に発現していることを明らかにしました。さらにコンディショナルRANKL欠損マウスを作成し、大理石骨病を発症することを見出し、骨細胞が骨リモデリングの開始を司る指令細胞であることを世界に先駆けて証明しました。興味深いことに骨細胞特異的なRANKL欠損マウスは、生後直ぐには大理石骨病を発症せず、成長に伴い病状が現れることから、メカニカルストレスによるRANKL発現の機構も示唆されました（Nat. Med., 17(10), 1231−1234 (2011)）。
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自己免疫疾患を引き起こすT細胞の運命を決定する遺伝子を同定　(2010.4.13)

　関節リウマチや多発性硬化症に代表される自己免疫疾患は、私たちの身体の構成成分を誤認し攻撃してしまう「Th17細胞」と呼ばれる特殊なT細胞が原因で引き起こされます。我々はIκBζと呼ばれる転写制御因子が、この自己免疫型T細胞「Th17細胞」の運命決定遺伝子であることをつきとめました(Nature, 464(7293), 1381-1385, 2010)。IκBζ遺伝子を破壊したマウスは、実験的に多発性硬化症を誘発させても、全く発症しないことが分かりました。したがってIκBζは、自己免疫疾患治療の有望な創薬ターゲットになり得ると考えられます。Th17細胞は免疫難病の治療標的として注目されており、現在最も国際競争が激しい研究分野の一つですが、この研究成果によって、日本における免疫疾患研究が一層進展することが期待されます。 100413