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岩田ヒト膜受体構造プロジェクト
研究総括 岩田 想
(京都大学医学研究科 教授/インペリアルカレッジロンドン分子生命科学科 教授)
研究期間 2005年9月〜2011年3月


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研究領域
 ヒトゲノム情報が明らかになるにつれ、それを活用した、より合理的でかつ副作用の少ない医薬及び医療の開発が、医学、創薬研究における大きな課題となっています。この目標を達成する上での、一つの大きな課題が、医薬のターゲットである蛋白質の構造解析です。本プロジェクトは、医薬の主要なターゲットでありながら、構造解析の極めて困難なヒト膜蛋白質とくに膜受容体の様に高度に疎水的な膜蛋白質の構造解析の普遍的な技術の確立を目指すものです。

内容
 本プロジェクトでは、創薬に重要と考えられるヒト膜受容体のcDNA(200−300個程度)を収集し、それを各種のベクターシステムに組み込み安定した大量発現系を確立します。これにより、必要な受容体に対し、いつでも構造解析が行える基礎を築くことができます。一部の受容体の大量発現系に既に成功している酵母(Pichia Pastoris)の系を中心に精製系を確立します。精製した膜受容体に対し、蛋白質工学及び構造プロテオミクスをベースにした新たな膜蛋白質結晶化技術を適用します。具体的には、受容体の親水性部分を抗体フラグメントまたは“バインダー”と呼ばれる人工抗体蛋白質を用いて拡大し、結晶性を向上させ、ナノドロップ及び自由界面拡散法の技術を組み合わせることにより、極めて少量の蛋白質で確実に結晶を得る技術を開発を目指します。ロボティックスを用いて、得られた結晶をシームレスに放射光のデータコレクションシステムにマウント、スクリーニングするシステムを構築します。また良好な結晶から膜蛋白専用の超低ノイズデータ測定システムにより創薬に適した高分解能のX線データ測定を行います。
(1)受容体産生グループ
安定な膜受容体の大量生産および安定な蛋白の精製技術の確立はその構造研究に不可欠です。ヒトゲノム情報に基づき、創薬に重要と考えられるヒト膜受容体のcDNA(200−300個程度)を収集し、大量発現系、および簡便でより結晶化に適した精製系の開発を目指します。
(2)結晶創成グループ
膜蛋白質は界面活性剤を用いて可溶化するので、疎水性部位がミセルで覆われているため、結晶格子の形成が困難です。そこで、バイオテクノロジーを用いて膜蛋白質の結晶性を向上させる技術の開発を目指します。
(3)結晶化およびX線測定システム開発グループ
イギリスの新しいシンクロトロン、ダイアモンドに設置され、少量サンプルの自動結晶化技術と膜蛋白質結晶のスクリーニングおよびデータ測定の為の新しいシステムの開発、統合を行います。

(graph1)
 
構成
研究総括
岩田 想
(京都大学医学研究科 教授/インペリアルカレッジロンドン 分子生命科学科 教授)
研究グループ
受容体産生グループ グループリーダ:
 小林 拓也
結晶創成グループ グループリーダ:
 村田 武士
結晶化・X線測定システム開発グループ グループリーダー:
 野村 紀通



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