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近藤誘導分化プロジェクト
(中間報告)

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総括責任者
(現職)
近藤寿人(大阪大学細胞生体工学センター・センター長)
研究実施期間 平成10年10月〜平成15年9月

 

I.研究の概要

 生物は単純な構造をもつ受精卵から出発しながら、細胞の分化の積み重ねによって、多彩な組織、多種の臓器からなる複雑な体をつくりあげる。細胞間や組織間で相互作用が繰り返され、その相互作用のたびに細胞分化が誘導され、それが次の新たな相互作用を引き起こして行く。その連綿たる相互作用の結果、私たちの体のなかにさまざまな機能に分化した細胞が生み出され、臓器や個体がかたちづくられる。本プロジェクトでは、脊椎動物の胚発生において、一見複雑に見える相互作用に依存した細胞分化の機構を整理し、その系統的かつ原理的な解明を目指す。
 細胞分化の基本機構を、胚発生の全体像のなかで解明するには遺伝学的な研究方法−−脊椎動物のゲノムにランダムに突然変異を導入しておき、その動物集団から胚発生に関する突然変異体を選別する方法(FORWARD GENETICS)−−が特に有効である。我が国は、FORWARD GENETICSの実績には乏しく、本プロジェクトを我が国におけるその土壌の育成の機会とすることも目指した。
 生育期間が短く産卵数の多い小型魚、メダカ・ゼブラフィッシュを用いて突然変異誘起集団をつくり、中枢神経系・体節等に異常な分化現象を示すものなど、胚発生に関わる突然変異体を体系的に単離し、解析している。ゼブラフィッシュを用いた突然変異体のスクリーニングは、チュービンゲン・ボストンを中心とした研究で大きな成果が得られていたが、メダカを中心とした本プロジェクトの研究では、メダカとゼブラフィッシュではゲノム構成が異なることを反映して、ゼブラフィッシュでは得られなかった全く新しい突然変異体を多数単離できた。ゼブラフィッシュからは、母性効果突然変異体など、新しいタイプの突然変異体を単離し、解析している。
 また、誘導機構の具体例として、Wnt蛋白質群の作用による細胞分化の調節について、Wnt突然変異体マウスの表現型と、Wnt シグナルの分子機構の両面から研究し、Wnt シグナルの効果の多様性の基礎を明らかにした。
 本プロジェクトのもう一つの基盤は、細胞の分化はその細胞の歴史には必ずしも束縛されない、という認識にある。組織再生や突然変異体組織にみられる分化遷移(通常の細胞系譜から逸脱した細胞分化)を研究し、細胞分化の基本機構の解明に重要な知見を得た。
 本プロジェクトの研究は、細胞分化の普遍的な原理の解明につながるのみならず、臓器再構築技術の開発や再生医療の発展に重要な貢献をすることが期待される。

II.研究体制と参加研究者(平成13年11月現在)

◆ 研究体制
分化シグナルグループ(京都府京都市左京区/近畿地方発明センタービル)
【Wntシグナルを中心とした細胞分化誘導機構の研究】
研究員数:高田慎治ほか2名
分化変異グループ(京都府京都市左京区/近畿地方発明センタービル)
【メダカ、ゼブラフィッシュ突然変異体を用いた、胚発生の制御機構の研究】
研究員数:清木 誠ほか3名
分化遷移グループ(京都府京都市左京区/近畿地方発明センタービル)
【再生過程や分化遷移現象を基礎とした細胞分化機構の研究】
研究員数:(近藤寿人)ほか1名
◆参加研究者(グループリーダー、研究員)  ( )内は発足時からの通算
企業大学・国研等 外国人個人参加総計
0(0)0(0)1(1)6(7)7(8)

III.研究成果の概要(平成13年11月現在)

◆特許出願件数
国内海外
◆外部発表件数
国内 13(論文: 0、総説・書籍: 4、口頭発表: 9)
海外 10(論文: 7、総説・書籍: 1、口頭発表: 2)
23(論文: 7、総説・書籍: 5、口頭発表:11)

【発表主要論文誌】
J. Biol. Chem./ Genes Dev./ Genes to Cells/ Mol. Cell. Biol../ Mech. Dev./ Eur. J. Biochem./ Bioche. Biophys. Res. Comm./Curr. Opinion Genet.

主な研究成果

A.分化シグナルグループ
1) 脊髄背側のニューロンタイプの決定因子がWnt1,Wnt3aであることを明らかにし、細胞分化制御シグナル因子としてのWntの作用を確立した。
2) Wntシグナル因子群と、Frizzled受容体群の間の機能的な対応が、分子間の結合特異性ではなく、細胞内シグナル伝達系の活性化の特異性にあることを示した。
3) 尾芽、体節形成に関するゼブラフィッシュ突然変異体を単離し解析した。

B.分化変異グループ
1) 省力化された大規模水槽システム、メダカ突然変異体スクリーニングのための実験条件の確立、突然変異体のスクリーニングと個体管理のためのデータベースの開発など、小型魚のFORWARD GENETICSを実行するためのハードウェア、ソフトウェアを開発した。
2) 頭部形成、前後軸の確立、感覚器の分化などに異常を持つ(ゼブラフィッシュでは見い出されなかった)新規の突然変異体をメダカから多数単離し、解析を開始した。
3) ゼブラフィッシュの母性突然変異体を系統的にスクリーニングによって単離し、母性突然変異の多くが、初期卵割に関するものであることを示した。

C.分化遷移グループ
1) ゼブラフィッシュ突然変異体でShh分化シグナルの伝達に著しい欠陥を持つものは、下垂体前駆細胞が分化遷移して水晶体を生ずることを示し、分化遷移機構の解明に大きく貢献した。
2) 正常発生と再生過程における細胞分化の異同を水晶体の場合について詳細に比較検討し、分化開始の初期シグナルに続く次のステップ以降は、同一の転写調節因子のセットが作動することを示した。

This page updated on November 5, 2002
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