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楠見膜組織能プロジェクト
(中間報告)

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総括責任者
(現職)
楠見明弘(名古屋大学大学院理学研究科・教授)
研究実施期間 平成10年10月〜平成15年9月

 

I.研究の概要

 細胞が、多細胞生物の中で他の細胞と相互作用して機能するためには、細胞膜が可塑的で多機能な情報処理システムとして働くことが必須である。このために、細胞は、細胞膜上で、さまざまな膜タンパク質の運動と局在化を制御し、集合/配列構造を構築している。しかし、その可塑的な細胞膜システムの構築の原理や機構の多くは未解決のままである。本プロジェクトでは、細胞膜という2次元液体中での膜タンパク質の運動を、細胞がどの様に制御して、必要とされるタンパク質の集合体構造を膜の中に構築したり破壊したりするか、すなわち、膜組織化の機構、を解明し、それを通じて、人工の素子や機械にはない可塑性による多機能化の機構の解明を行う。
 細胞膜システムの構築における膜分子の組織化には、膜分子の熱運動を利用したセルフアセンブリー(自己組織化機構)と、ATPの自由エネルギーを用いた能動的な機構が、協調的に働いていると考えられる。そこで、我々は、まず、膜骨格が、両機構の調節において中心的に働いていると仮定し、その構造/機能相関を明らかすることに注力し、新しい知見を得てきた。また、膜分子の組織化過程で働く重要な素過程として、膜骨格に加えて、膜タンパク質の会合、脂質ドメインへの分配、膜小胞による輸送と融合、以上をコーディネートする細胞内情報伝達系、の5つを同定し、それらの関連を調べている。さらに、細胞膜が、どのようにして可塑的で多機能な情報処理システムとして働くかを、主に、細胞膜周辺でのシグナル制御機構を中心に研究している
 このようなシステムの働き方を調べるためには、実は、1分子毎の分子の挙動を調べる手法が極めて有用である。そこで、我々は、まず、生きている細胞中で、1分子を、マイクロ秒レベルの時間分解能、ナノメートルの空間精度で追跡し、さらに、それらの分子の活性化(反応)までをも1分子毎に見る方法を開発してきた。これは、ゲノム情報学とナノサイエンス/ナノテクノロジーの融合領域として、1分子バイオナノサイエンス、1分子細胞生物学という新しい学問分野を創造しつつある。
 この様な研究は、細胞膜機能の構築原理を明らかにするのみならず、細胞と多細胞社会の構造形成機構や、細胞膜における情報処理システムに関する新概念を樹立し、さらに、可塑的な多機能素子の設計に指針を与えるものと期待される。

II.研究体制と参加研究者(平成13年11月現在)

◆ 研究体制
分子間相互作用グループ(愛知県名古屋市中区/熊崎ビル内)
【生細胞における分子間相互作用を1分子レベルで解析する手法の開発】
研究員数:Kenneth Ritchie、他5名
膜骨格機能グループ(愛知県名古屋市中区/熊崎ビル内)
【自己組織化と能動的機構の協調による組織化の機構の研究】
研究員数:藤原敬宏、他8名
細胞間相互作用グループ(愛知県名古屋市中区/熊崎ビル内)
【膜骨格による細胞間相互作用の制御機構の研究】
研究員数:鈴木健一、他4名

◆参加研究者(グループリーダー、研究員)  ( )内は発足時からの通算
企業 大学・国研等 外国人 個人参加 総計
0(0) 0(0) 1(4) 9(16) 10(20)

III.研究成果の概要(平成13年11月現在)

◆特許出願件数
国内 海外
◆外部発表件数
国内  99(論文: 0、総説・書籍: 9、口頭発表: 90)
海外  19(論文: 4、総説・書籍: 3、口頭発表: 12)
118(論文: 4、総説・書籍:12、口頭発表:102)

【発表主要論文誌】
  Biophysical J.

主な研究成果

1) 生細胞内でのGFPの1蛍光分子ビデオイメージングを世界で初めて実現
 細胞間接着分子E-カドヘリンとGFPとの融合タンパク質1分子の生細胞形質膜上での可視化に成功し、細胞接着領域以外の自由表面でもE-カドヘリンが会合体を形成することを見いだした。
2) アンカード膜タンパク質ピケットモデルを提案
 これまでに、膜骨格の網目構造が、膜タンパク質に対して「フェンス」のようにはたらく事を示してきた。細胞膜上でのリン脂質の運動解析から、フェンスに加えて、アクチン膜骨格に結合した膜貫通型タンパク質が膜骨格に立ち並び、立体障害と流体力学的な摩擦効果によって、膜分子の拡散に対する障壁 (ピケライン) として働いている、ということを明らかにした。膜骨格のフェンスとそのピケットが、膜分子の運動/リクルート/局在に重要な役割を果している。
3) 1分子光ピンセット顕微鏡で、膜骨格フェンスの直接的可視化に成功
 1分子の膜タンパク質をプローブとして膜内を動かし、その分子が受ける力を画像化するという分子間力顕微鏡。これにより、細胞膜直下の膜骨格フェンス可視化に成功した。
4) 生細胞でのH-Ras1分子の活性化の可視化に成功
 生細胞において、1分子FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)によって、H-Ras1分子の位置と運動だけでなく、H-Ras1分子の活性化の瞬間を観察することに成功した。
5) 細胞膜ドメイン/ラフトの構造と機能の1分子観察から、ラフトの全く新しい概念を提案
 ラフト様ドメインのマーカーとしてCD59を用い、定常状態でラフトは小さく(数分子程度)不安定(ミリ秒以下の寿命)であり、信号入力によって、ラフトは安定化し、ここに、さまざまな下流分子をリクルートする事を明らかにした。ラフトは可塑的な構造で、信号パスの調整や、クロストークに基本的な役割を果す、と考えられる。


This page updated on November 5, 2002
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